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SDHI類殺菌劑中的第一大產品--氟唑菌酰胺合成工藝簡介
責任編輯:左彬彬 來源:世界農化網 日期:2023-12-23

 

氟唑菌酰胺(通用名:fluxapyroxad;開發代號:BAS 700 F、5094351;商品名:Xemium等)是由巴斯夫研發的聯苯吡唑酰胺類殺菌劑,是全球谷物、大豆用殺菌劑市場的主力產品。


物化性質


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氟唑菌酰胺,ISO農藥通用名:Fluxapyroxad,化學名:3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -N-(3,4,5-三氟[1,1-聯苯]-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺,CAS:907204-31-3。原藥為白色至米色固體,無味;熔點:156.8℃;相對密度(20℃):1.42 g/mL;約在230℃分解;蒸氣壓(推算):2.7×10-9 Pa(20℃),8.1×10-9 Pa(25℃);亨利常數:3.028×10-7 Pa.m3.mol-1。溶解度(20℃):水中3.88 mg/L(pH 5.84)、3.78 mg/L(pH 4.01)、3.44 mg/L(pH 7.00)、3.84 mg/L(pH 9.00);有機溶劑中(g/L,20℃):丙酮>250,乙腈167.6±0.2,二氯甲烷146.1±0.3,乙酸乙酯123.3±0.2,甲醇53.4±0.0,甲苯20.0±0.0,正辛醇4.69±0.1,正庚烷0.106±0.001。正辛醇/水分配系數(20℃):KowlogP為3.08(去離子水)、3.09(pH 4)、3.13(pH 7)、3.09(pH 9),平均KowlogP為3.10±0.02。在黑暗和無菌條件下,在pH 4、5、7、9水溶液中穩定;對光照穩定。


作用機理和應用


氟唑菌酰胺通過作用于細菌體內連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一---琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase,SDH),導致三羧酸循環(tricarboxylic acid cycle)障礙,阻礙其能量的代謝,進而抑制病原菌的生長,導致其死亡,從而達到防治病害的目的。對多種真菌病害有很好的長殘效活性,可有效防治谷物、大豆、玉米、油菜、果樹、蔬菜、甜菜、花生、棉花、草坪和特種作物等的主要病害。該產品通過葉面和種子處理來防治一系列真菌病害,如谷物、大豆、果樹和蔬菜上由殼針孢菌(Septoria)、灰葡萄孢菌(Botrytis)、白粉菌(Erysiphe)、尾孢菌(Cercospora)、柄銹菌(Puccinia)、絲核菌(Rhizoctonia)、核腔菌(Pyrenophora spp.)等引起的病害。    

專利和國內登記情況


2006年,巴斯夫公司申請了關于氟唑菌酰胺的化合物專利,包括PCT、歐洲專利、美國專利、中國專利等;這些專利將于2026年期滿。PCT專利:WO2006087343,中國專利:CN101115723A、ZL200680004480.2,申請于2006年2月15日。


目前在國內的制劑和原藥登記證有四個,如下。


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合成工藝


根據逆合成分析可知,氟唑菌酰胺是由兩部分組成,一部分是聯苯胺,一部分是4-羧基吡唑。兩個關鍵部分的合成相對比較簡單,但是如何高效低成本地合成兩部分中間體還是比較具有挑戰性的。由于相關專利比較多,作者選擇幾個比較具有工業化價值的專利進行介紹。


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1、4-羧基吡唑的合成    


專利CN101133031B報道了以二氟乙酰乙酸乙酯為起始原料,與原甲酸三乙酯或者三甲酯再乙酸酐溶液中反應生產2-烷氧基亞甲基二氟帶;宜狨,然后與甲基肼在強堿性溶液中進行關環得到吡唑羧酸酯,然后再進行水解得到吡唑羧酸中間體,關環收率在90%左右,比例最好為99:1(收率和化學選擇性不能同時滿足)。該工藝條件相對比較簡單,但是合成中亞甲基中間體用到的溶劑是乙酸酐,該溶劑不易回收,且存在分解風險,第二步關環反應最高收率的情況下,目標產物與異構體比例為:90:10,異構體占比較大,對下一步反應的純化會產生影響。 


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WO 2005042468和 US 20110040096報道了第二種合成吡唑羧酸的工藝就是通過二氟乙酰氯與氨基丙烯酸酯進行反應得到亞甲基中間體,然后再與甲基肼反應得到相應吡唑羧酸酯。該工藝存在的問題是氨基丙烯酸酯的成本較高,第二步關環反應得到的產物與異構體比值受氨基上的基團影響比較大,合適的基團才能得到較高的化學選擇性。該工藝路線還需要進一步驗證和優化。    


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最后一種合成二氟吡唑羧酸的工藝就是通過對二氯吡唑羧酸進行氟化。該工藝利用氟化試劑在反應的后期通過取代或加成反應引入氟元素是合成含氟化合物的一個重要常用的手段, 常用的氟化試劑有: 氟化鉀、二乙胺基三氟化硫、氫氟酸或氫氟酸鹽等。該方法雖然所用的起始原料二氯乙酰氯廉價易得, 但是總收率較低,且操作要求苛刻,不太適合工業化生產,但是原材料價格便宜,且該合成方法發展也比較快,未來有可能在工業化生產中應用。         
          

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2、聯苯胺的合成    


聯苯胺的合成主要就兩種工藝,第一種是非金屬催化的合成,另外就是過渡金屬催化的Suzuki偶聯反應。


非金屬催化的報道相對較少,專利WO2010102980報道了了以1 ,2 ,3-三氟-5-(2-硝基乙烯基)苯和1 ,3-丁二烯為原料,通過Diels-Alder反應進行關環得到六元環,然后再進行芳構化得到聯苯,產率為50 .7 %。改路線使用了較為苛刻的條件和比較昂貴的試劑,如正丁基鋰等,非常不適合大規模生產。合成路線如下:         


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以下都是過渡金屬催化Suzuiki偶聯反應得到聯苯的工藝。


專利WO 2009156359報道了以3 ,4 ,5-三氟苯硼酸和鄰氯硝基苯為起始原料,通過Suzuki偶聯反應得到3 ,4 ,5 -三氟-2-硝基聯苯的合成路線,反應收率為96 %。但是該工藝使用了非商業化配體,該配體成本較高,該工藝沒有對金屬催化劑進行回收活化再用,因此該工藝雖然有可能在工業上實現,但是還需要進行優化。該工藝合成方法如下:    


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專利CN 107344913報道了以鄰硝基苯甲酸和3 ,4 ,5-三氟溴苯為原料,通過脫羧偶聯得到3 ,4 ,5 -三氟-2-硝基聯苯,該路線原料,采用了昂貴的催化劑二(乙酰丙酮)鈀Pd(acac)2,190℃反應22 h,不適用于工業化生產。該工藝使用的催化劑不易回收,且反應條件苛刻,僅限于方法研究,不具有工業化的價值。合成方法如下:


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聯苯的合成工藝也有很多種,目前來看,最適合工業化生產的工藝,還是Suzuki偶聯反應,其反應效率和化學選擇性都是最好的。但是還是要解決催化劑回收和使用廉價配體的方法,否則成本是很難接受的。


氟唑菌酰胺的合成:得到硝基聯苯進行鈀碳加氫還原后可以得到聯苯胺,然后與吡唑酰氯進行酰胺化反應,即可得到氟唑菌酰胺原藥。最后一步為酰胺化,為常見步驟,一般收率大于95%。    


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